文/ 黑愛蓮 博士

結直腸癌(CRC)是全球第三大常見癌癥，是中國第二大常見癌癥，僅次于肺癌。基于中國2020年癌癥死亡數(shù)據(jù)，每天約有780余人(相當于每小時32人)因結直腸癌去世，每日約有1500余新發(fā)病例。探究新型、科學適宜的預后生物標志物，有利于結直腸癌患者個體化精準治療和康復。
結直腸癌(CRC)涵蓋結腸癌(CC)和直腸癌(RC)。研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌的原發(fā)腫瘤位置(PTL)不同，疾病特性也會明顯不同。例如右結腸癌(R-CC)和左結腸癌(L-CC)，兩者在流行病學、臨床和組織學特征、預后方面是不同的。這種PTL復雜性增加了結直腸癌預后評價的難度。如果能夠發(fā)現(xiàn)科學適宜的血清預后生物標志物，結合TNM分期等其他臨床指標，將會有助于不同PTL的CRC的精準預后評估，有利于提高CRC患者生存預測的準確性，降低病死率。腫瘤的本質(zhì)是細胞的異常增殖，血清細胞增殖標志物TK1是否可用于不同原發(fā)腫瘤位置CRC的預后評估，值得深入研究和探索。

2023年2月17日，由深圳市艾倫斯文精準醫(yī)學研究所聯(lián)合中山大學腫瘤防治中心共同完成的《Is serum thymidine kinase 1 a prognostic biomarker in primary tumor location of colorectal carcinomas?》一文在國際腫瘤領域專業(yè)期刊《Discovery Oncology》(影響因子 4.667)上公開發(fā)表，首次詳細報道了體可問??TK1指標在不同原發(fā)腫瘤位置的結直腸癌中的預后價值。

該研究由著名TK1專家Sven Skog教授、Ellen He教授及結直腸癌領域權威臨床專家萬德森教授聯(lián)合設計，利用488例結直腸患者作為研究對象，術后隨訪108個月，采用回顧性研究分析方法，研究了包括體可問??TK1指標在內(nèi)的7個因素在結直腸癌PLT中的預后價值，研究結果得到了國際同行的高度認可。

該研究的主要目的是探討細胞增殖標志物血清胸苷激酶1(STK1p)、傳統(tǒng)腫瘤標志物CEA和CA19.9，結合臨床指標TNM分期、病理分級、年齡和性別共計7個因素，在不同原發(fā)腫瘤位置結直腸癌中的預后價值。該研究以90例右結腸癌(R-CC)、128例左結腸癌(L-CC)和270例直腸癌(RC)患者作為研究對象，利用華瑞同康開發(fā)的體可問??TK1細胞周期分析試劑盒測定STK1p水平。

華瑞同康體可問??TK1試劑盒采用雞抗人TK1-IgY抗體技術，是一種測定STK1p的高敏感、高特異性的檢測方法。
利用該TK1-IgY抗體檢測直腸癌患者術前血清，在天然膠Western Blotting中僅顯示單一TK1條帶(下圖Aa-1,2)。但術后6個月的STK1p水平顯著降低，幾乎看不到TK1條帶(下圖Aa-3)，接近健康對照組水平(下圖Aa-4,5)。在臨床分期為T1N2M0的直腸癌患者中，TK1主要在癌灶組織的細胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)強染色(下圖Ab)。ROC統(tǒng)計分析，AUC值為0.88。在cut-off值為0.9pM時，陽性似然值為8.3，敏感性為0.65，特異性為0.93。高AUC和陽性似然值表明，體可問??TK1是一個可靠的CRC血清生物標志物檢測指標。

通過COX和總生存期(OS)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，在RC和L-CC中，STK1p值的升高與總生存期下降顯著相關(RC,P=0.002；L-CC,P=0.037)，而CEA和CA19.9升高僅在RC中與總生存期下降顯著相關(CEA,P≈.000; CA19.9,P≈.000), 而與L-CC和R-CC的總生存期無顯著相關性(P>0.05)。

該研究多變量COX統(tǒng)計結果顯示，STK1p、CEA、CA19.9和TNM分期是RC的獨立預后因素(下圖紅框)，而僅TNM分期是R-CC和L-CC的獨立預后因素。此外，STK1p升高明顯比CEA預測死亡率和CA19.9更敏感 (P<0.001)(下圖藍框)。

這說明術前患者體可問??TK1的升高可提示患者預后較差，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者個體情況制定合理的治療方案，以提高患者的生存能力。與此同時，該研究再次驗證了STK1p、CEA與CA19.9之間無顯著相關性。因為體可問??TK1與腫瘤增殖率密切相關，而CEA/CA19.9與腫瘤增殖率不相關，這與之前關于STK1p、CEA和AFP的研究結果是一致的。不同的腫瘤相關生物標志物有其自身的特點，這使得各標志物具有不同的評價意義和價值。

目前，臨床腫瘤學研究的重點仍是通過有效發(fā)現(xiàn)癌前病變，使腫瘤得到早期干預，預防腫瘤朝惡性方向進展。深圳市艾倫斯文精準醫(yī)學研究所的另一項最新研究，同樣論證了體可問??TK1是一種可靠的檢測方法，可以幫助發(fā)現(xiàn)肉眼不可見的微小惡性腫瘤，提示癌前期的早期風險進展。
深圳市艾倫斯文精準醫(yī)學研究所團隊對結直腸腺瘤息肉/不典型增生的體可問??TK1薈萃分析顯示，在無腫瘤患者(220例)、結直腸腺瘤息肉(271例)、不典型增生(198例)、結直腸癌患者(312例)中，體可問??TK1有顯著差異(p<0.0001)。

結直腸癌是一種異質(zhì)性疾病，從健康的粘膜引起，到良性息肉生長，到發(fā)育不良通過基因突變的積累和致癌的進展(下圖)。K-Ras致癌基因是一個關鍵因素，是結直腸腫瘤發(fā)生的第一步。它可以出現(xiàn)在良性息肉或正常伴隨的粘膜息肉。歐洲胃腸內(nèi)窺鏡學會(ESGE)臨床指南強烈建議，除小型(≤5?mm)直腸息肉和直腸乙狀結腸增生性息肉外，所有息肉都應切除。
該研究建議：“TK1 + K-Ras突變 + 適宜影像學”三聯(lián)檢測，可以早期評估結腸直腸腫瘤的惡性風險，提供及時治療和干預，從而最終提升治愈率。

綜上所述，該研究首次論證了體可問??TK1是RC的獨立預后因素，有利于RC和L-CC患者的總生存期預測。體可問??TK1結合TNM分期和其他檢測手段，可高敏感識別位于L-CC，R-CC或RC的早期癌前病變，例如K-Ras突變和TK1組織化學高染色等異常增殖信號，進一步改善CRC不同PLT患者的精準預后。

為此，該項研究的專家團隊強烈建議：普通民眾應每年定期體檢，定期動態(tài)監(jiān)測個體的血清TK1水平變化，及時探知粘膜層息肉或癌前疾病進展的細胞增殖分子信息。如果體可問??TK1水平持續(xù)升高，且息肉>5mm，則可能具有惡性進程的高度風險，應及早進行干預治療，以獲得最佳的治愈機會。

原文鏈接：
1.?Fang Y, Skog S, Ou Q, Chen Z, Liu S, Hei A, Li J, Zhou J, He E, Wan D. Is serum thymidine kinase 1 a prognostic ?biomarker in primary tumor location of colorectal carcinomas? Discov Oncol. 2023 Feb 17;14(1):21. doi: 10.1007/s12672-023-00614-5.
2.?Zhou J, Li H, Fang C, Jin C, Liu S, Zou R, Li J, Liu Y, He E, Skog S. Concentration of human thymidine kinase 1 discover invisible malignant human tumours. Eur J Cell Biol. 2022;101(4):151280.?https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2022.151280.
3.?Hei AL, Li J, Zhou J, He E, Skog S. IgY-polyclonal antibodies raised against C-terminal 31-peptide of human thymidine kinase 1 for detection of risk assessment in pre-carcinoma to carcinoma colorectal progression: a meta-analysis and systematic review. Ann Case Report. 2022. https://doi.org/10.2901/2574-7754.100803.